Total Sintesis Mitomycin

Total Sintesis Mitomycin

         Mitomycin adalah obat yang biasanya digunakan bersamaan dengan obat lain untuk mengobati berbagai jenis kanker (seperti kanker lambung / kanker pankreas). Mitomycin bekerja memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker. Anthracycline adalah antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzymes involved dalam replikasi DNA. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel. Golongan obat ini juga digunakan secara luas untuk berbagai kanker. Pertimbangan utama ketika memberikan obat ini adalah bahwa golongan obat ini secara permanen dapat merusak jantung jika diberikan dalam dosis tinggi. Untuk alasan tersebut, diperlukan batasan penggunaan dosis bagi seseorang untuk seumur hidup. Salah satu anthracycline merupakan senyawa mitomycin.
      Ada beberapa senyawa mitomycin yang telah teridentifikasi dari proses isolasi dan sintesis yaitu :

Mitomycin C (MMC) awalnya dikenal sebagai anti biotik dan berperan sebagai agen kemoterapi. MMC meng cross link DNA dan menurunkan atau menghentikan transkripsi. Mitomycin C (MMC) diproduksi oleh jamur streptomyces caespitosus.

Mitomycin membuat stop kodon pada kanker. Mitomycin C bekerja dengan menempel sel kanker DNA (yang kode genetik sel) bersama-sama sehingga tidak bisa datang terpisah lagi. Sel tidak dapat membagi sehingga kanker tidak bisa tumbuh mitomycin C, yang menghambat DNA dan RNA sintesis oleh menyebabkan silang DNA. Hal ini efektif terhadap kanker payudara, paru-paru, leher rahim, kandung kemih, dan saluran pencernaan tetapi karena toksisitasnya terutama digunakan untuk pengobatan paliatif pasien yang belum menanggapi pengobatan lain.

Berikut sintesis dari berbagai Mitomycin :

Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

  

Tahap 1 : Mitomycin C direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga strukturnya berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH. 

Tahap 2 terjadi pelepasan –OMe dari struktur menjadi meoh sehingga electron berdelokalisasi pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap

Tahap 3 struktur Mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor

Tahap 4 DNA membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH₂

Tahap 5 terjadi reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya. 

Senyawa mitomycin dapat disintesis di laboratorium dengan menggunakan pendekatan kishi, dimana pada pendekatan kishi ini, menyatakan bahwa mitomycin dapat disintesis menggunakan precursor sederhana awalnya orto-dimetoksi toluene. Berikut ini adalah mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin:

 

The Art And Science Of Total Shynthesis

The Art And Science Of Total Shynthesis

Sebagai ilmu pengetahuan yang tepat dan seni yang bagus, sikap disiplin mendorong aliran konstan dari arsitektur molekuler yang indah dari alam dan berfungsi sebagai mesin yang mendorong bidang sintesis organik yang lebih umum ke depan. Sintesis organik dianggap sebagian besar bertanggung jawab atas beberapa penemuan paling menarik dan penting abad ke-20 dalam bidang kimia, biologi, dan kedokteran, dan terus memberi bahan bakar pada proses penemuan dan pengembangan obat dengan berbagai proses dan senyawa untuk Terobosan dan aplikasi biomedis baru.

Ada beberapa perkembangan sintesis yang telah dilakukan sebelumnya oleh para ilmuan diantaranya :

   1. Vancomycin (1999)

Sebagai target sintetis, vankomisin menawarkan kesempatan unik bagi ahli kimia sintetis untuk mengembangkan teknologi dan strategi sintetis baru. Di antara fitur struktural molekul yang paling menarik adalah dua macrocycles bisaryl eter-16 dan sistem cincin bisaryl-12, yang masing-masing terkait dengan masalah atropisomerisme. Keterikatan dua bagian karbohidrat ke sistem aglycon heptapeptida ditambahkan pada tantangan yang disajikan oleh molekul target ini. Pada tahun 1998 dua kelompok dari DA Evans dan kita telah melaporkan sintesis total independen dari agonis vancomycin dan pada awal 1999 sintesis total pertama vankomisin sendiri muncul dalam literatur yang diikuti oleh yang lain. Laporan sintesis aglycon oleh kelompok Boger. Emanating dari laboratorium ini, sintesis total vankomisin dirangkum dalam Skema 48. Selama kampanye vankomisin, sejumlah metode dan strategi baru dirancang dan dikembangkan, di antaranya sintesis eter biaryl triazen-driven adalah yang paling menonjol. Strategi tersebut menggunakan reaksi asimetris modern untuk konstruksi blok bangunan asam amino yang dibutuhkan, yang kemudian dirangkai menjadi peptida dan siklik yang sesuai untuk membentuk kerangka kerja yang diinginkan. Sementara dua biaryl ether macrocycles dibentuk oleh siklisasi triazenedriven, kerangka cincin biskuit dibentuk oleh kopling Suzuki sekuensial dan reaksi macrolactiniation. Akhirnya, unit gula secara berurutan menghubungkan monto dengan turunan aglycon yang terlindungi secara tepat, yang menghasilkan sistem vankomisin yang dilindungi secara stereoselektif dari mana vankomisin bebas diperoleh. Sintesis Evans dari vancomycin s aglycon, menampilkan konstruksi stereocontrolled blok bangunan asam amino dan perakitan ke tulang punggung heptapeptide melalui reaksi pembentukan molekul CISC yang dimediasi vanadium untuk membangun sistem cincin biaryl beranggota 12 Dan dua substitusi aromatik nukleofilik yang diaktifkan oleh kelompok o-nitro untuk membentuk dua makromat biskinl eter. 

   2. Sanglifehrin A (1999)

Sanglifehrin A pada awalnya diisolasi oleh sebuah tim ilmuwan Novartis dari strain actinomycete yang ditemukan pada sampel tanah yang dikumpulkan di Malawi. Molekul ini ditemukan untuk menunjukkan afinitas yang sangat kuat untuk siklopillin A (20 kali lipat lebih tinggi dari siklosporin A) dan aktivitas imunosupresif yang signifikan (10 kali lipat lebih rendah dari siklosporin A). Cara kerjanya tampaknya berbeda dari pengikat siklopillin lainnya seperti siklosporin A dan karenanya meningkatkan minat untuk memahami mekanisme imunosupresi. Struktur chimeric Sanglifehrin dibentuk oleh fragmen unik [5,5] -spirolaktam, terkait dengan cincin makrolakton-22 yang mengandung dua residu asam amino yang tidak biasa (asam piperazik dan meta-tirosin) serta l-valin. Fitur molekulernya yang belum pernah terjadi sebelumnya serta sifat biologisnya yang baru membuat sanglifehrin sebuah target utama untuk sintesis total. 

Sintesis total pertama sanglifehrin A dicapai di laboratorium kami pada tahun 1999. Seperti ditunjukkan dalam Skema 53, dua domain utama dari molekul tersebut adalah Dirakit oleh kopling Stil intermolekuler. Pembangunan fragmen iodomacrocycle sensitif itu dilakukan dengan esterifikasi, dua kopling peptida, dan akhirnya kopling stille intramolekul regioselektif. Sintesis bagian spirolactam melibatkan penggunaan reaksi paterson aldol untuk membentuk lima stereocenter pertama, sedangkan fragmen spirolaktam dibentuk oleh siklisasi intramolekuler dari prekursor 9-hidroksi-5-ketoamida yang sesuai. Kimia yang dikembangkan tersebut sekali lagi menunjukkan kekuatan reaksi kopling Stille dalam sintesis molekul kompleks dan membuka jalan bagi pembangunan perpustakaan yang mungkin untuk keperluan penyaringan biologis.

 

          Untuk berbagai perkembangan ilmu total sintesis yang telah dilakukan, banyak sekali senyawa-senyawa bahan alam yang dapat disintesis yang jumlahnya mencapai ribuan senyawa bahan alam yang bermanfaat dan memiliki khasiat yang baik bagi kesehatan.

Reagen dan strategi sintesis total senyawa bahan alam

Reagen dan Strategi Total Sintesis Bahan Alam Terhalogenasi

Natural Produk pada reaksi Sintesis Total menjadi sangat penting dalam kajian kimia organik. Banyaknya manfaat senyawa bahan alam yang dapat di aplikasikan dalam kehidupan manusi namun jumlahnya yang terbatas. Untuk itu diperlukan adanya sintesis senyawa bahan alam tersebut agar dapat diperbanyak jumlahnya. Sintesis senyawa bahan alam yang diawali dari sintesis yang dilakukan oleh Friedrich Wöhler pada tahun 1828 dalam mensintesis urea^[3], yang sampai sekarang sintesis Friedrich Wöhler masih banyak dilakukan karena urea merupakan senyawa yang memiliki banyak kegunaan contohnya pupuk dalam bidang pertanian. Sintesis total merupakan sintesis kimia lengkap senyawa kimia organik yang komplek dari molekul yang simpel (sederhana).

Pemakaian senyawa aktif dari hewan maupun tumbuhan dikhawatirkan dapat menggangukeseimbangan ekositem, karenanya perlu dipikirkan bagaimana senyawa-senyawa yang dibentuk dialam dibuat dilaboratorium atau disebut biogenetik. Sintesis senyawa yang terhalogenasi menjadi perhatian peneliti karena halogen terbatas kelimpahannya didalam makhluk hidup, tetapi bisa membentuk senyawa alam yang sangat bermanfaat. Dalam melakukan sintesis perlu diperhatikan beberapa hal berikut atau dikenal dengan strategi total sintesis :

1.  Ketersedian bahan dilaboratoriumyang mudah didapat

2. Cara atau metode yang menghasilkan produk dalam jumlahbanyak dengan byproduk yang paling sedikit

3.  Menunjukkan atau memastikan produk yang dihasilkan adalah produk yang benar diinginkan

Senyawa organik yang pertama kali berhasil disintesis adalah urea. Urea adalah senyawa organik yang tersusun dari unsur karbon, hidrogen, oksigen dan nitrogen dengan rumus CON₂H₄ atau (NH₂)₂CO. Urea juga dikenal dengan nama carbamide yang terutama digunakan di kawasan Eropa.  Urea ditemukan pertama kali oleh Hilaire Roulle pada tahun 1773. Senyawa ini merupakan senyawa organik pertama yang berhasil disintesis dari senyawa anorganik

         Sekitar 90% urea industri digunakan sebagai pupuk kimia. Pupuk urea dihasilkan sebagai produk samping pengolahan gas alam atau pembakaran batu bara. Karbon dioksida yang dihasilkan dari kegiatan industri tersebut lalu dicampur dengan amonia melalui proses Bosch-Meiser. Dalam suhu rendah, amonia cair dicampur dengan es kering (karbondioksida) menghasilkan amonium karbamat. Selanjutnya, amonium karbamat dicampur dengan air ditambah energi untuk menghasilkan urea dan air. Berikut adalah reaksinya :

      Salah satu contoh sintesis senyawa Natural Products yaitu mensintesis cyclocymopol dengan memperhatikan tahapan/cara sintesis, reagents yag digunakan dan juga hasil yang didapat dari sintesis yaitu :

        Pada tahapan sintesis senyawa cylomopol diatas mensintesis cyclomopol hingga menjadi 4-isocymobarbatol terproteksi dengan menggunakan katalis TBCO dengan hasil yang dimungkinkan diapat yaitu 35%.

        Pada mekanisme diatas merupakan sintesis bulkier 2,5-dialkythiolanes, yaitu dengan alkil, reagnts, kondisi akan diperoleh hasil yield product yang berbeda-beda.

         Pada dasarnya, senyawa bahan alam yang bermanfaat bagi manusia dapat dibuat dengan cara sintesis total senyawa organik  untuk digunakan pada berbagai keperluan. tujuan dilakukan sintesis ini yaitu untuk membuat senyawa yang sama dengan senyawa bahan alam yang di dapat pada hewan dan tumbuhan untuk dapat dimanfaatkan pada berbagai bidang.